La parodontite influenza la malattia di Alzheimer?

 

La parodontite, come è ormai noto, può determinare alterazioni nell’interno organismo, sia per l’impatto in termini di infiammazione sistemica, sia per l’insediamento di batteri parodontopatogeni in strutture lontane dalla cavità orale. Se la correlazione tra parodontite e alcune patologie è già stata altamente analizzata,  come nel caso del diabete, molte sono quelle per cui è stata ipotizzata e per cui la ricerca continua ad adoperarsi al fine di raggiungere conclusioni supportate dall’evidenza scientifica. La tesi della Dottoressa Romei elabora le informazioni della recente letteratura scientifica per presentarele attuali evidenze sulla correlazione ipotizzata tra parodontite e malattia di Alzheimer, due patologie molto diffuse e con diversi aspetti in comune. Nello specifico, diversi studi epidemiologici, clinici e in vitro hanno evidenziato un possibile  coinvolgimento della parodontite nell’incidenza e nella progressione dell’Alzheimer.

---

---

 

Cosa sappiamo sull’Alzheimer?

La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa cronica e progressiva, caratterizzata da un declino della funzione cognitiva. Contribuisce al 60-70% dei casi di demenza in tutto il mondo, che si stima siano circa 50 milioni di persone, con quasi 10 milioni di nuovi casi ogni anno. La probabilità di essere affetti da Alzheimer è notevolmente maggiore neguttavia non è un normale effetto dell'invecchiamento. La patologia dell’Alzheimer è associata al danno e alla morte dei neuroni, che inizialmente coinvolge l'ippocampo, la parte del cervello collegata alla memoria a lungo e a breve termine e alla memoria spaziale,e successivamente si estende ad altre strutture cerebrali. Il beta-amiloide (Aβ), un peptide coinvolto nello sviluppo neuronale, può presentare un drastico cambiamento conformazionale per formare fibrille amiloidi, che possono essere trovate in formazioni al di fuori dei neuroni chiamate placche senili. In relazione a queste placche nei pazienti con Alzheimer troviamo masse di proteine ​​Tau in filamenti elicoidali chiamati grovigli neurofibrillari. Le prove mostrano che i livelli di liquido cerebrospinale di Aβ e Tau cambiano nel corso dell'Alzheimer. Il meccanismo che porta alla formazione delle placche senili e grovigli neurofibrillari rimane ancora sconosciuto, ma si sa che causano lesioni e morte neuronali.

I trattamenti attualmente disponibili non consentono di curare l'Alzheimer, ma molto può essere fatto per supportare i pazienti e migliorare la loro qualità di vita, compresa una diagnosi precoce attraverso sintomi comportamentali e psicologici, ottimizzando il loro benessere durante la progressione della malattia e possibilmente rallentare la progressione della malattia.
 

L'infiammazione sistemica porta alla neuroinfiammazione?

È noto che la parodontite ha un impatto sullo stato di salute generale attraverso un aumento dell'infiammazione sistemica caratterizzato dall'incremento dei livelli sierici di più citochine, come IL-1, IL-6, PCR e TNF-α. Inoltre, alcuni degli attuali fattori di rischio noti per la demenza hanno un impatto infiammatorio sistemico paragonabile alla parodontite, che può suggerire come i markers infiammatori possano contribuire ad una compromissione della cognizione (Noble, Scarmeas, & Papapanou, 2013). La neuroinfiammazione è la risposta del sistema nervoso centrale ad infezioni o lesioni ed è considerata capace di accelerare l'insorgenza e la progressione della malattia di Alzheimer. L'infiammazione cronica sistemica provoca il rilascio di mediatori proinfiammatori, come IL-1β, che sostengono lo stato infiammatorio e allo stesso tempo sono in grado di indurre la neurodegenerazione, attivando indirettamente la microglia, le cellule della glia la cui funzione include la difesa immunitaria nel sistema nervoso centrale. Le microglia sono fortemente sensibili a qualsiasi interruzione dell'omeostasi cerebrale, subiscono proliferazione e modificano la loro morfologia in presenza di fattori di disturbo, e sono presenti in gran numero in malattie neurodegenerative croniche come l'Alzheimer, suggerendo che potrebbero essere una conseguenza della neurodegenerazione o contribuire alla degenerazione stessa. Certamente l'impatto dei mediatori e dei markers infiammatori sul sistema nervoso centrale è influenzato dal precedente stato di attivazione della microglia: se una neuropatologia in corso ha già attivato i macrofagi del cervello, probabilmente si avrà una risposta maggiore rispetto ad uno stato di salute. Anche le citochine non sono generalmente neurotossiche ma possono intensificare la perdita e il danno neuronale se già compromesse. Sembra chiaro come questa intensificazione dell'infiammazione e del danno neuronale possa avere un impatto dannoso nei casi di malattie neurodegenerative che hanno un coinvolgimento infiammatorio. Lo stesso meccanismo si verifica in caso di ictus, dove è stato dimostrato come le citochine quali il TNF-α e la IL1β possono aumentare il numero di neuroni che vanno incontro a morte qualora già compromessi (Perry, Newman, & Cunningham, 2003). 

I fattori che innescano e sostengono l'infiammazione nei pazienti affetti da Alzheimer sono ancora sconosciuti, ma studi in vitro hanno dimostrato come Aβ e P-Tau (proteina Tau fosforilata) all'interno di placche senili e grovigli neurofibrillari inducano la produzione di TNF, IL-1 , IL6 e PCR, citochine che inducono allo stesso tempo la sintesi di Aβ e P-Tau, in un processo circolare. Inoltre, studi clinici hanno mostrato un aumento della PCR e di altri markers infiammatori dopo lo sviluppo dell’Alzheimer.  Ovviamente, sebbene molti studi clinici e in vitro abbiano mostrato un'associazione tra infiammazione sistemica e malattia di Alzheimer, non vi è alcuna specificità di previsione dell'insorgenza della malattia (Dioguardi et al., 2020).

Interessante è lo studio di Ide et al., 2016, il cui biettivo era determinare se la parodontite nei pazienti iaffet da Alzheimer fosse correlata a un aumento della gravità della demenza e del declino cognitivo. In questo studio osservazionale sono stati monitorati 60 pazienti per 6 mesi e i risultati mostrano come i pazienti con parodontite abbiano avuto un declino cognitivo aumentato indipendentemente dalla condizione basale. Questi risultati suggeriscono che, se questi dati dovessero essere confermati da studi futuri, il trattamento parodontale potrebbe essere una trattamento da considerare in caso di Alzheimer e, in generale, un trattamento preventivo per le condizioni neurodegenerative.

Per quanto riguarda il secondo meccanismo ipotizzato, che coinvolge la colonizzazione di batteri specifici come il Porphiromonas gingivalis, diversi autori hanno correlato fattori di virulenza come il lipopolisaccaride (LPS) e le Gingipain con il rilascio di citochine una volta raggiunto il sistema nervoso centrale (SNC) ed effetti diretti sulle proteine ​​Aβ e Tau. Non è ancora noto come i batteri parodontali possano accedere al SNC, ma è stato ipotizzato che potrebbe essere attraverso la circolazione sistemica dopo una batteriemia transitoria, che può verificarsi durante le manovre di igiene orale o attraverso il percorso dei nervi periferici come il nervo trigemino. Il porphyromonas gingivalis, uno dei batteri parodontopatogeni più noti, è stato identificato, insieme alle proteasi tossiche da lui secrete, le gingipain, nel cervello dei pazienti con AD. Il LPS e le gingipain di P.g. sono stati anche trovati nel tessuto neuronale dei malati di Alzheimer in uno studio di Poole et al.  (Poole, Singhrao, Kesavalu, Curtis, & Crean, 2013), condotto su tessuti cerebrali post mortem di pazienti affetti da Alzheimer. Inoltre, in questo studio, Poole ha dimostrato come sia il LPS che le Gingipain (Kgp, RgpA e RgpB), fattori di virulenza fondamentali per la patogenicità e la sopravvivenza del batterio, sono stati identificati essere neurotossici in vitro e in vivo attraverso un effetto sulla proteina Tau, e molti autori hanno ipotizzato che P.g. abbia un ruolo nella patogenesi dell'Alzheimer. In uno studio di (Dominy et al., 2019), gli autori hanno sintetizzato una molecola in grado di inibire le gingipain, al fine di contrastare gli effetti delle stesse, e come risultato è stata ridotta anche la carica batterica di P.g., la produzione di Aβ si è fermata e la neuroinfiammazione è diminuita. Questo studio, oltre a rafforzare l'ipotesi del coinvolgimento di P.g. nell'Alzheimer, suggerisce come inibitori di questo tipo possano essere efficaci nel trattamento della neurodegenerazione tipica dell'Alzheimer. In questo studio, inoltre, è stata trovata un'associazione positiva tra l'aumento di gingipain e l'aumento     proteina Tau, correlata all'Alzheimer, ipotizzando come la proteina Tau possa essere un bersaglio delle Gingipain. Questo è solo uno dei tanti studi sui modelli  murini, che suggeriscono una correlazione tra le due patologie. Un altro studio interessante è quello di Noble et al. del 2009, in cui gli autori hanno cercato di valutare la relazione tra i livelli sistemici di P.g., valutati attraverso i livelli sierici di IgG, e gli esiti cognitivi. Sono stati analizzati i dati del NHANES-III, inclusi 2355 pazienti, e i risultati mostrano come, anche dopo l'aggiustamento per confounders, vi fosse una forte associazione tra parodontite e cognizione compromessa.

Perché sono necessarie ulteriori ricerche?

La cognizione e la salute orale sembrano essere associate in qualche modo. Sicuramente con l'inizio dell'Alzheimer la capacità del paziente di mantenere le corrette procedure di igiene orale diminuisce, portando ad un peggioramento delle condizioni parodontali, che, come abbiamo discusso finora, può amplificare o peggiorare il declino cognitivo della malattia stessa, in un processo circolare. L'effetto dell'Alzheimer sullo stato di salute orale dei pazienti è qualcosa che dobbiamo tenere a mente, tuttavia, vale la pena considerare se la parodontite e una inadeguata salute orale possano essere precursori del declino cognitivo, piuttosto che un effetto dello stesso.

Sebbene finora non vi sia alcuna correlazione diretta tra malattia di Alzheimer e parodontite, esistono prove indirette, che giustificano ulteriori studi al fine di chiarire il possibile contributo della parodontite nello sviluppo e nella progressione dell'AD. La parodontite è una malattia curabile e prevenibile che, se dovesse essere considerata un fattore di rischio per l'AD, potrebbe essere modificabile. Considerando la crescente aspettativa di vita e quindi l'incidenza delle condizioni legate alla vecchiaia e il loro impatto sulla qualità della vita degli anziani, il declino cognitivo rappresenta un grande problema di salute pubblica e l'eventuale prevenzione e trattamento dei suoi noti fattori di rischio potrebbero fare la differenza, in particolare perché al momento l'Alzheimer non ha una cura ma solo terapie che cercano di ritardare il suo decorso e aumentare la qualità della vita dei pazienti affetti.

 

---

LETTERATURA E LETTURE SUGGERITE:

Dioguardi, M., Crincoli, V., Laino, L., Alovisi, M., Sovereto, D., Mastrangelo, F., . . . Muzio, L. L. (2020). The Role of Periodontitis and Periodontal Bacteria in the Onset and Progression of Alzheimer's Disease: A Systematic Review. J Clin Med, 9(2). doi:10.3390/jcm9020495 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32054121

Dominy, S. S., Lynch, C., Ermini, F., Benedyk, M., Marczyk, A., Konradi, A., . . . Potempa, J. (2019). in Alzheimer's disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small molecule inhibitors. Sci Adv, 5(1), eaau3333. doi:10.1126/sciadv.aau3333 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30746447

Duthey, B. (2013). Alzheimer Disease and other Dementias.  Background Paper 6.11. https://www.who.int/medicines/areas/priority_medicines/BP6_11Alzheimer.pdf

Ide, M., Harris, M., Stevens, A., Sussams, R., Hopkins, V., Culliford, D., . . . Holmes, C. (2016). Periodontitis and Cognitive Decline in Alzheimer's Disease. PLoS One, 11(3), e0151081. doi:10.1371/journal.pone.015108 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26963387

Noble, J. M., Borrell, L. N., Papapanou, P. N., Elkind, M. S., Scarmeas, N., & Wright, C. B. (2009). Periodontitis is associated with cognitive impairment among older adults: analysis of NHANES-III. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 80(11), 1206-1211. doi:10.1136/jnnp.2009.174029 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19419981

Noble, J. M., Scarmeas, N., & Papapanou, P. N. (2013). Poor oral health as a chronic, potentially modifiable dementia risk factor: review of the literature. Curr Neurol Neurosci Rep, 13(10), 384. doi:10.1007/s11910-013-0384-x https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23963608

Perry, V. H., Newman, T. A., & Cunningham, C. (2003). The impact of systemic infection on the progression of neurodegenerative disease. Nat Rev Neurosci, 4(2), 103-112. doi:10.1038/nrn1032 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12563281

Poole, S., Singhrao, S. K., Kesavalu, L., Curtis, M. A., & Crean, S. (2013). Determining the presence of periodontopathic virulence factors in short-term postmortem Alzheimer's disease brain tissue. J Alzheimers Dis, 36(4), 665-677. doi:10.3233/JAD-121918 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23666172