Keep an eye on the host - January 13, 2022
L'artrite reumatoide (AR) è una malattia cronica autoimmune che colpisce lo 0,1-2,0% della popolazione mondiale. Insorge più frequentemente nel sesso femminile e si osserva prevalentemente negli anziani con un picco di 65-74 anni. Si manifesta principalmente come un'artropatia infiammatoria cronica, che porta alla distruzione della cartilagine e all'erosione delle ossa con conseguente compromissione della funzione articolare. L'AR è una malattia eterogenea con fenotipi clinici e decorso della progressione variabili. Recenti scoperte venute alla luce negli ultimi decenni hanno confermato che il danno irreversibile alle articolazioni e le deformità possono avvenire entro i primi mesi dall'inizio della malattia. Di conseguenza, la diagnosi precoce e il trattamento appropriato sono ora raccomandati, preferibilmente anche prima che qualsiasi deformità sia identificata, al fine di rallentare la progressione della malattia e modificarne il corso ("mettere la malattia in remissione").
Nel corso degli anni, il trattamento per l'AR è cambiato profondamente, evolvendo da un approccio sintomatico (ad esempio analgesici e FANS) ad un approccio terapeutico con applicazione di farmaci che hanno un impatto sull'attività della malattia e sono stati descritti per impedire o arrestare il danno strutturale delle articolazioni. Questi ultimi rientrano nel termine generale di farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Ci sono due classi principali di DMARDs, i DMARDs sintetici (s) e i DMARDs biologici (b). I DMARDs sintetici possono essere ulteriormente suddivisi in DMARDs convenzionali (csDMARDs) e DMARDs sintetici mirati (tsDMARDs). I primi rappresentano la classe più antica di agenti e comprendono farmaci sistemici standard che sopprimono il sistema immunitario in modo più ampio rispetto ai DMARDs biologici o tsDMARDs. Il loro uso si è evoluto empiricamente e le loro modalità d'azione non sono del tutto chiarite. I sali d'oro sono stati la prima forma di csDMARDs, disponibili dagli anni '20. Negli anni successivi si sono resi disponibili nuovi csDMARDs (sulfasalazina negli anni 40 e idrossiclorochina negli anni 50). Nel 1980 il metotrexato (MTX), un farmaco comunemente usato nel trattamento della psoriasi, si è dimostrato sicuro e ben tollerato nell'AR. Pertanto, nel 1988 MTX ha ricevuto l'approvazione della US Food and Drug Administration (FDA) per la gestione medica dell'AR e negli anni '90 è diventato la terapia di prima linea.
Lo sviluppo dei bDMARDs negli anni '90 ha offerto un'ulteriore opportunità per il trattamento della malattia. In contrasto con i csDMARDs, i bDMARDs e i tsDMARDs sono stati sviluppati per modulare obiettivi specifici nel processo infiammatorio. Questi agenti includono anticorpi monoclonali e proteine geneticamente modificate dirette contro le citochine o le molecole della superficie cellulare. I primi agenti hanno inibito l'attività biologica del TNF-a, una citochina nota per perpetuare la risposta infiammatoria nell'AR, portando alla proliferazione sinoviale e alla distruzione ossea. Dopo l'introduzione dei primi inibitori del TNF (etanercept, infliximab, adalimumab ecc.) sono stati approvati per l'uso clinico i bDMARD che hanno come bersaglio altri componenti della risposta immunitaria, noti per essere coinvolti nella patogenesi dell'AR (rituximab, tocilizumab ecc.). Di solito, i bDMARD sono prescritti in combinazione con MTX, ma più di un terzo dei pazienti sono intolleranti a MTX, quindi circa il 30% dei pazienti nella pratica clinica sono trattati con una monoterapia di bDMARD. Quando si considera l'uso complessivo dei DMARDs, va detto che questi farmaci non sono del tutto esclusivi per l'AR, in quanto possono essere utilizzati anche per trattare altre malattie autoimmuni come la psoriasi, il lupus eritematoso sistemico (SLE), la sindrome di Sjogren, la malattia di Crohn e alcuni tipi di cancro.
Questo solleva alcune domande: Quanto è comune l'uso di DMARDs nella popolazione generale e nel gruppo di pazienti parodontali? Uno studio epidemiologico utilizzando i dati di un grande database tedesco di assicurazione sanitaria ha trovato un aumento nell'uso di DMARDs tra il 2004 e il 2011. Infatti, l'uso di cDMARDs, è aumentato da 6,530/00 nel 2004 a 8,93 0/00 nel 2011, mentre l'uso di bDMARDs ha presentato un aumento di quattro volte da 0,35 0/00 nel 2004 a 1,54 0/00 nel 2011 con una prevalenza di prescrizione sostanzialmente più alta nelle donne di età compresa tra 50 e 79 anni. MTX era il cDMARD più frequentemente prescritto, seguito da azatioprina e sulfasalazina. Di conseguenza, la più alta prevalenza di prescrizioni in bDMARDs è stata osservata per l'adalimumab, seguito da etanercept e rituximab.
La parodontite e l'AR condividono molte somiglianze nella fisiopatologia e nella progressione clinica e queste comuni reti proinfiammatorie e dannose per i tessuti coinvolte nell'AR e nella parodontite hanno sollevato la questione dell'impatto dei DMARDs sull'infiammazione parodontale. Dal momento che nessuno studio ha valutato la prevalenza dei DMARDs tra i pazienti parodontali fino ad ora, un modo per affrontare questo argomento è chiedere quanto spesso incontriamo pazienti con diagnosi di RA che richiedono anche un trattamento parodontale, supponendo che questi pazienti possano aver già ricevuto un trattamento con qualche tipo di DMARDs.
Era più di due decenni fa quando un gruppo di ricercatori della University of Queensland's School of Dentistry in Australia eseguì uno studio per esplorare questa prevalenza. I ricercatori hanno analizzato i dati ottenuti dai questionari sulla salute e dalle cartelle odontoiatriche di 1412 individui che erano stati indirizzati per cure parodontali avanzate (gruppo di prova) o che avevano frequentato una clinica per un trattamento dentale generale (diverso dal trattamento parodontale indirizzato). Hanno trovato che 4 pazienti su 100 nel gruppo parodontite avevano RA (3,95%), e questo numero era significativamente maggiore di quello trovato nel gruppo generale (GP) (0,66%). Questi risultati descrivono che i pazienti curati con DMARDS non sono così rari tra quelli che cercano aiuto parodontale. Lo studio ha anche descritto che i pazienti con RA avevano più probabilità di soffrire di perdita ossea avanzata (62,5%) rispetto a quelli senza RA (43,8%), indicando che quando i pazienti RA cercano il nostro aiuto, possono richiedere un trattamento più impegnativo, a causa dello stadio avanzato della malattia parodontale.
Ad oggi, la maggior parte delle prove sull'impatto di questi immunomodulatori sintetici e biologici sulla parodontite sono studi clinici cross-sectional su piccola scala, che valutano lo stato parodontale in pazienti in trattamento per l'AR. Alcuni di questi studi riportano che la combinazione di csDMARDs (metotrexato con leflunomide) è associata a una maggiore perdita clinica dell'attacco nei pazienti con RA conclamata, mentre altre indagini, che includevano pazienti RA con bassa infiammazione parodontale, non hanno riportato differenze significative nei parametri parodontali dei pazienti sotto DMARDs rispetto a quelli che non ricevevano tali farmaci in assenza di qualsiasi terapia parodontale aggiuntiva. Al contrario, un recente studio prospettico di Jung e colleghi, indagando l'uso aggiuntivo di csDMARDs, come metotrexate, idrossiclorochina e sulfasalazina, sulla risposta al trattamento parodontale non chirurgico, ha riportato un ulteriore beneficio nel gruppo DMARDs.
Nel caso dei biologici, i dati rimangono un po' incoerenti. Un piccolo corpo di prove ha dimostrato un beneficio significativo degli inibitori del TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab ecc.) sui parametri clinici parodontali, quando somministrati da soli o in combinazione con il trattamento parodontale in pazienti con RA, mentre altri studi hanno descritto un aggravamento dell'infiammazione gengivale con un BOP più elevato. Recentemente è stato riportato che la durata della terapia anti-TNF può influenzare i parametri clinici parodontali, poiché è stata descritta una tendenza per un ulteriore beneficio clinico quando questi farmaci sono stati somministrati per periodi da 6 settimane a 6 mesi. Al contrario, l'assunzione per > 6 mesi è stata associata a valori più elevati di indice gengivale e BOP. Ciò potrebbe essere dovuto alla diminuzione della compliance o alla perdita secondaria della risposta, probabilmente legata allo sviluppo di anticorpi contro il farmaco, un risultato frequente durante il trattamento con i bDMARDs. Tuttavia, il trattamento con altri biologici come il tocilizumab (un bloccante del recettore dell'interleuchina-6) senza ulteriori trattamenti parodontali e/o istruzioni di igiene orale ha portato a un piccolo miglioramento della PPD e del livello di attacco clinico (CAL) dopo 6 mesi. Inoltre, la percentuale di siti con BOP, PPD ≥4mm e CAL ≥4mm è diminuita significativamente dopo 6 mesi di tocilizumab. Allo stesso modo, i pazienti che hanno ricevuto rituximab (un bloccante delle cellule B) per altre malattie hanno presentato una parodontite meno grave dopo 6 mesi.
Oltre ai -mab, i -nib (baricitinib, tofacitinib ecc.) si sono recentemente aggiunti alla famiglia dei DMARDs. Si tratta di inibitori della Janus kinasi (JAK) che rappresentano una nuova classe di farmaci orali recentemente approvati per il trattamento dell'AR. 24 settimane di terapia con baricitinib senza alcuna terapia parodontale aggiuntiva e/o istruzioni di igiene orale hanno portato a una riduzione significativa della PPD, della percentuale di siti con PPD ≥4 mm, e dei siti con BOP indicando un beneficio clinico.
Tutti questi dati si basano su un numero limitato di pazienti che sono stati selezionati principalmente sulla base della diagnosi di RA e secondariamente per il loro stato parodontale aggravato. Di conseguenza, queste popolazioni di studio sono probabilmente piuttosto eterogenee in termini di gravità della malattia parodontale e rendono qualsiasi conclusione piuttosto difficile. Infine, va tenuto presente che nessuno di questi farmaci è abbastanza "intelligente" da essere in grado di distinguere il fattore/citochina coinvolto nella patogenesi della malattia, da quello coinvolto nella difesa immunitaria contro gli agenti esterni, e quindi si trova il punto di partenza per una serie di importanti effetti collaterali, tra cui un alto rischio di infezione, soprattutto dopo interventi chirurgici come la terapia implantare. Nella scienza medica, è il rapporto costi/benefici che alla fine decide se abbiamo a che fare con un "amico" o un "nemico" e questo deve essere esaminato dando priorità alle condizioni più pericolose per la vita nella nostra considerazione. Tuttavia, i risultati di tutti questi studi possono servire come un'utile indicazione di ciò che noi come parodontologi possiamo aspettarci in termini di stato clinico, quando questo tipo di pazienti che usano -mabs e -nibs varcano la porta della nostra clinica. Come scrisse Aristofane, il noto commediografo dell'antica Atene, nella sua commedia intitolata "Gli uccelli": "Un uomo può imparare la saggezza anche da un nemico".
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